HER-2 양성 유방암(4)

1. HER2 수용체

암은 암 조절 유전자의 이상으로 발생하며 암 조절 유전자는 암 촉진 유전자와 암 억제 유전자가 있습니다. 대표적인 암 촉진 유전자로는 'SRC, HER2, RAS, APC, BCL-2'등이 있고, 암 억제 유전자로는 'p53, BRACA, Rb, PTEN, BAX' 등이 있습니다. 암 촉진 유전자 중 HER2는 유방암과 밀접한 관계에 있습니다. HER2는 Human Epidermal Growth Factor Receptor2의 약자로 사람의 상피세포 성장 수용체라는 뜻입니다. 여기서 상피세포는 고형암이 잘 생기는 세포입니다. HER2는 상피 세포 표면에 있는 성장 수용체입니다. 성장 수용체란 세포가 성장 신호를 받아들이는 안테나이고, 여기에 외부에서 오는 성장인자가 결합하게 되면 세포 내부로 세포분열신호가 전달되어 세포는 분열하고 수가 많아지게 되는데 이것을 세포 성장이라고 합니다. HER2는 유방에 있는 상피세포에서도 발견됩니다. HER2가 비정상적으로 많아지면 암이 됩니다. HER2 양성 유방암이란 유방 상피세포에 HER2가 과다 발현되는 암입니다. HER2가 정상 발현시는 적절한 성장 신호를 보내어 세포 성장이 통제 가능합니다. 그러나 HER2가 과다 발현되면 과도한 성장 신호를 보내어 세포 성장이 통제불능으로 지속됩니다. 그로 인해 암이 발생합니다.

2. HER2 양성 유방암

유방암으로는 그 발생 빈도 순으로 호르몬 양성 유방암, HER2 양성 유방암, 3중 음성 유방암이 있습니다. HER2 양성 유방암은 유방암 전체의 1/4 정도이고, HER2가 비정상적으로 많이 발현되는 특성이 있습니다. HER2 양성 유방암은 호르몬 양성 유방암에 비해 공격적이고 세포 독성 항암 치료 시 재발률이 높고 예후가 나쁩니다. 그리고 HER2 양성 유방암은 전이 재발이 많습니다. 유방암은 원래 뼈, 폐, 간으로 전이를 많이 합니다. 특히 HER2 양성 타입의 유방암은 뇌 전이율이 높습니다. 뇌는 BBB라는 혈관 뇌 장벽이 있어 항암제가 통과를 못하므로 뇌전이의 경우 항암제가 잘 듣지를 않아 치료 예후가 좋지 않습니다.

HER2 양성 유방암의 치료 전략

HER2 양성 유방암의 치료 전략으로는 HER2의 기능을 차단하는 것입니다. HER2의 기능저하를 위하여 HER2 표적치료제의 개발이 시작되었습니다. 1998년 최초로 FDA 승인을 받은 HER2 표적 치료제는 성분명으로 트라스투주맙(Trastuzumab), 상품명으로는 허셉틴(Herceptin)이었습니다. 허셉틴은 HER2에 붙는 항체입니다. 허셉틴을 사용하니 암세포 성장 저하 및 사멸에 이르게 되었고 조기 유방암 1년 투여 시 재발률이 50%, 사망률이 30%까지 낮추는 혁명적 치료 효과가 발생했습니다. 2000년대 이전 항 HER2 표적치료제가 없을 때는 가장 예후가 나빴던 HER2 양성 유방암이 항 HER2 표적치료제의 개발로 상당히 좋은 예후를 보이게 되었습니다. 재발률도 줄어들고, 뇌 전이도 획기적으로 많이 줄어들었습니다.

 

3. HER2 양성 유방암 치료

1기, 2기, 3기 초의 유방암의 치료는 수술이 근간입니다. 수술 전후로 재발을 막기 위해서 항암치료를 시행합니다. 수술 전 항암 치료 시 장점은 종양의 크기가 작아져서 수술이 용이하고 미용상 만족도가 높습니다. HER2 양성 유방암은 임파선 전이가 없어도 수술 전 선행 항암 화학요법을 시행합니다. 과거에는 수술 후 항암치료를 하는 것이 방침이었는데 HER2 표적치료제의 효과가 탁월해 수술 전 종양의 크기를 획기적으로 줄이는 것이 용이해졌습니다. 최근 연구에 의하면 수술 전 HER2표적치료제를 사용하고 수술 후 세포독성 항암제를 병용했을 때 완전관해율이 60%까지 이릅니다. 따라서, HER2 양성 유방암은 선행 항암 화학요법을 먼저 시행하는 것이 도움이 될 가능성이 높습니다. HER2 표적치료제의 선행 항암 화학요법의 치료 기간은 6개월입니다. HER2 표적치료제로는 트라트투주맙(허셉틴Herceptin, 허쥬마Herzuma, 삼페넷Samfenet 등), 퍼투주맙(퍼제타) 등이 있습니다.

 

4. 허셉틴(Herceptin, Trastzumab 150mg), 퍼제타(Perjeta, Pertuzumab 420mg)

허셉틴은 세포 표면의 HER 2& HER2 이성질체 수용체를 차단하는 약물입니다. 허셉틴을 사용하면 세포 표면의 HER2의 수를 줄이고, 면역세포가 HER2 양성 유방암세포를 죽이도록 도와주는 기능이 있습니다. 그러나 허셉틴을 계속 사용하면 암세포들이 약제 내성을 일으킵니다. 원래는 HER2는 HER2와 함께 수용체로 작용하는데 암세포는 HER2 & HER3 이성질체 수용체를 만들어 약제 내성을 일으킵니다. 퍼제타는 HER2 & HER3 수용체를 차단하는 표적 치료제입니다. 허셉틴과 퍼제타를 함께 사용하였을 경우 엄청난 상승효과가 있습니다. 그래서 요즘 HER2 양성 유방암은 허셉틴과 퍼제타를 병용해서 사용합니다. 선행 항암요법 시 완전관해율은 15~20%, 항암제와 허셉틴을 병용했을 경우는 40~45%입니다. 허셉틴과 퍼제타, 항암제를 병용했을 경우 완전관해율이 70%까지 이릅니다.

 

5. 캐사일라(Kadcyla, Trastuzumab emtansine 160mg)

캐사일라는 HER2 표적치료제 트라스투주맙(허셉틴 등)에 세포독성 항암제를 붙여놓은 것입니다. 캐사일라는 전이성 HER2 유방암에 효과는 입증되었습니다. 즉 허셉틴과 항암치료로 선행 요법을 진행한 HER2 양성 유방암 환자에서 수술 후 암이 남아 있을 경우에 캐사일라를 사용하니 효과가 아주 좋았습니다. 1년 동안 허셉틴만 사용하였을 경우 5년이내 원격 전이 혹은 사망할 확률이 23%에 비해, 1년 동안 캐사일라 사용 그룹에서 5년 이내 원격 전이 및 사망할 확률이 10% 미만이었습니다. 우리나라에서 인정이 되어 현재 허셉틴과 퍼제타를 선행 항암하고 수술 후 캐사일라를 14주 요법으로 사용하고 있습니다. 단 보험이 되지 않아 100% 자가 부담입니다. 약 값은 약 7-8천만 원 정도입니다.

 

6. HER2 표적치료제의 부작용

HER2 표적치료제의 심한 부작용은 없습니다. 허셉틴이나 퍼제타는 처음 사용 시 열, 몸살 기운, 두드러기 등 알레르기 반응을 일으킬 수 있습니다. HER2 단백질은 정상세포에도 존재합니다. 특히 심장세포에 많이 존재합니다. HER2 표적치료제를 사용했을 때 10% 미만에서 심장의 펌프 능력을 떨어트리는 부작용이 발생합니다. 그래서 이 약을 사용할 경우에는 사용 전후로 3개월마다 심장초음파 검사를 하게 됩니다. 심장 독성이 발생할 경우에는 1개월 정도 약을 중단하면 회복 가능합니다.

 

7. 전이성 HER2 양성 유방암의 치료

1차 요법으로는 '3제 요법'을 사용합니다. 일반 세포독성 항암제 '도세탁셀(Docetaxel)' 1개와 표적 치료제 '허셉틴(Herceptin), 퍼제타(Perjeta)' 2개를 3주마다 주사로 투여합니다. 도세탁셀의 부작용은 탈모, 면역력 저하를 유발합니다. 고령의 환자 경우 환자의 상태를 고려해 도세탁셀 대신에 항호르몬제를 사용하기도 합니다. 2차, 3차 약제 선택에 있어서 의학적 옵션은 매우 다양합니다. 유방암은 전이된 상태에서도 장기 생존하는 분들이 많아 경제적인 상황을 고려해야 합니다. 보험이 되는 약을 사용해 치료하는 것이 현실적입니다. 따라서 2차 약제의 옵션은 환자의 건강 상황 및 보험 여건에 따라 치료 옵션을 선택합니다. 선택가능한  2차 약제로는 캐싸일라 혹은 카페시타빈(Capecitabine)과 병용하는 타이커브 등이 있습니다.