암 대사를 조절하는 인자(3)

1. 암세포의 대사 적응에 관여하는 인자

암세포는 자신이 빠르게 분열하고 증식할 목적으로 정상세포의 에너지 대사 방식을 따르지 않고 산소가 있음에도 산소를 이용하지 않는 호기성 해당 과정(바르부르크 효과)과 글루타민 대사를 선택하고 있습니다. 여기에는 유전적 인자와 미세 환경적 인자가 동시에 그 과정을 조절을 하고 있습니다. 유전적 인자로는 1) 미토콘드리아 DNA의 돌연변이, 2) 암 유발 유전자 c-Myc의 활성, 3) 암 억제 유전자 p53의 억제이고, 미세환경적 인자로는 1) 암에서 발현되는 저산소유도인자(HIF), 2) 젖산 생성으로 인한 산성 환경, 3) 글루타민, 아르기닌 등 영양소와 성장인자로 인한 암세포 증식 신호전달 경로인 PI3K/Akt/mTOR 활성화가 있습니다.

 

2. 저산소유도인자(HIF)

고산지대에 사는 사람들은 산소가 적은 환경에서도 적혈구 생성 증가, 혈관신생성을 통하여 적응하며 살아갑니다. 2019년 하버드 대학교의 윌러엄 켈린(William G. Kaelin Jr), 옥스퍼드 대학교 피터 랫클리프(Peter J. Ratcliffe), 존스홉킨스 대학교의 그렉 세멘자(Gregg L. Semnza)는 저 산소 환경에서 우리 몸이 적응해 가는 과정과 여기에 저산소유도인자(HIF 단백질)가 관여하고 있으며, 신장암 발병의 원인 중에 하나인 암 억제유전자 VHL의 돌연변이 발생하는 과정을 증명하여 노벨 생리의학상을 공동 수상하였습니다. 저산소 환경이 아니더라도 암세포와 염증 환경에서는 저산소유도인자가 발현됩니다. 저산소유도인자는 암 억제유전자를 저해하고, 혈관을 신생성이 일어나 암 발생과 전이재발에 원인이 됩니다. 따라서 암 환자는 저산소 환경, 염증 환경을 개선하도록 고압 산소치료, 항염증 식이요법 등 생활습관 치료에 유념해야 합니다.

출처 구글 2019 노벨 생리의학상 수상자

3. 저산소유도인자(HIF)와 암대사

암 세포가 빠른 속도로 증식하여 겹겹이 쌓이게 되면 결국 혈관이 도달할 수 없는 부분이 생깁니다. 혈관을 통하여 산소 공급을 못 받고 저산소 상태에 빠진 암세포는 저산소유도인자(HIF 단백질) 발현을 증가시킵니다. 저산소유도인자는 암세포 내로 포도당을 수송하는 통로인 GLUT1을 증가시키고, 젖산발효를 촉진하며, 종양미세환경을 형성하도록 젖산을 세포 밖으로 퍼내는 통로를 활성화시킵니다. 그리고 글루타민이 세포 안으로 들어오고 밖으로는 나가지 못하도록 통로를 조절합니다.

출처 구글 암세포가 분열 증식하면 혈관이 없는 저산소 상태에 빠지는 세포가 생깁니다.이때 암세포는 저산소유도인자를 발현시켜 대사과정을 바꿉니다

4. 암발생과 관련된 유전자

암유발유전자(Oncogene)는 원래 정상적으로 우리 몸에 있는 유전자(proto-oncogene)가 돌연변이를 일으킨 것입니다. 우리 몸은 조직 손상이 생기면 복구를 위해 세포증식을 담당하는 유전자가 발현됩니다. 그리고 조직 복구가 끝나면 유전자 발현이 사라져야 합니다. 그런데 암유발유전자의 돌연변이로 스위치가 끄지지 않고 과발현 될 때 암이 발생하게 됩니다. 암유발유전자에는 췌장암의 90%에서 발견되는 Ras돌연변이, 면역회피를 일으키는 c-Myc 유전자 돌연변이, oncovirus 등이 있습니다.

암 억제 유전자

암억제유전자(tumor suppressor gene)는 세포손상이나 핵내 DNA손상시 이를 복구하기 위해서 세포분열을 정지시킨 유전자입니다. 암억제유전자에 돌연변이가 생겨 그 기능이 억제가 되면 암이 발생합니다. 암억제유전자에는 거의 모든 암의 p53 유전자, 유방암의 BRACA1, BRACA2유전자, 대장암의 APC유전자, 망막암의 Rb 유전자 등이 있습니다

 

암 유전자 돌연변이설과 후생유전학설

현재, 유전자 문제에 기인한 암 발생 원인에 대한 가설은 c-Myc, Ras, oncovirus 등 암 유발 유전자와, p53, BRACA1, BRACA2, APC, Rb 등 암 억제유전자의 돌연변이가 생겨서 세포분열, 세포사멸, 유전자 복구 등에 문제가 생기면서 암이 발생한다는 암유전자 돌연변이설과 유전자 발현 조절에 문제가 생겨서 암이 발생한다는 후생유전학설 2개로 나뉩니다. 실제로 암 환자를 대상으로 한 연구에서 조상으로 돌연변이 유전자를 물려받은 경우가 1%, 조상으로부터 물려받은 유전자는 정상이었는데 내가 잘못해서 돌연변이 유전자를 만든 경우가 4%, 유전자 돌연변이는 없으나 암유전자 발현 조절에 문제를 보이는 경우가 95%라는 결과가 밝혀지고 있는 것을 감안해 볼 때 후생유전학적 암 발생설이 더 유력해 보입니다.