암세포의 무제한 증식과 대사 재 프로그래밍(2)

1. 암세포의 무제한 증식(Uncontrolled growth, Enabling replicative immortality)

암세포는 성장 신호가 없거나 혹은 성장 억제 신호가 있다 하더라도 분열을 지속하는 능력이 있어 무제한적으로 증식을 합니다. 정상세포는 40-60회 정도 분열하면 더 이상 분열하지 못하고 죽어버립니다. 그러나 암세포는 끊임없이 분열 증식할 수 있습니다. 그 예로 1951년에 자궁경부암으로 죽은 Henrietta Lacks(1920-1951)의 암세포인 'HeLA 세포'를 들 수 있습니다. 암을 연구하는 전 세계 모든 연구실에 HeLa 세포가 있다고 합니다. 그리고, 염색체의 끝부분에 있는 텔로미어는 세포분열이 일어날 때마다 조금씩 짧아져서, 텔로미어가 없어지면 세포는 분열을 하지 못하고 세포사멸을 일으킵니다. 그런데 암세포는 텔로머레이즈(telomerase)라는 효소를 가지고 있어서 텔로미어가 짧아지지 않도록 합니다. 따라서, 텔로머레이즈가 있는 암세포는 죽지 않고 영생을 갖게 됩니다.

2. 암세포의 대사 재 프로그래밍(Metabolic reprogramming in cancer cells)

암세포 대사 경로는 암세포의 증식과 생존 요건을 충족시키기 위해 재 프로그래밍됩니다. 암대사 재프로그램밍에서 대표적으로 중요한 내용은 2 가지 입니다. 그것은 바르부르크 효과(Warburg effect) 와 글루타민 대사(glutaminolysis)입니다. 첫째, 1931년 독일의 생화학자인 오토 와버그는 일부 암세포는 산소가 있는 상황에서도 포도당을 주 에너지원으로 하여 젖산발효가 진행됨을 밝혔습니다. 증가된 젖산은 세포와 환경을 산성화시킴으로써 암세포가 다른 조직으로 침투 및 전이를 조장하고, 면역세포의 항암기능을 저해합니다. 이를 바르부르크 효과(Warburg effect, Otto Warburg 1924)라 부릅니다. 암세포는 산소가 있어도 비효율적인 에너지 생산 과정으로 혐기성 분해를 합니다. 이는 암대사를 이해하는데 아주 중요한 이론입니다. 와버그는 이를 미토콘드리아 기능장애에 기인할 것이라는 가정을 세웠습니다.

암 세포의 미토콘드리아의 기능은 정상

그러나 최근 연구에 의하면 암세포 내 미토콘드리아의 기능은 정상적이라는 연구결과가 있습니다. 암세포가 에너지를 만드는 데 1/18 정도의 비효율적인 에너지 대사과정을 택한 이유는 바로 빠른 증식에 있습니다. 혐기성 대사는 에너지 대사 효율은 떨어져도 호기성 대사보다 에너지 생성이 아주 빠릅니다. 그리고 암세포 내 미토콘드리아는 암세포가 빠른 증식하는데 필요한 핵산, 지질, 콜레스테롤, 아미노산 등의 물질을 생산하는 역할을 담당합니다. 암세포가 빠른 분열, 증식, 성장, 그리고 혹독한 조건에서 살아남아 다른 조직으로 침입, 전이 및 치료 내성 등을 지원하기 위해서 에너지 대사를 재연결하는 것으로 알려져 있습니다.

출처 정상세포(좌측)와 암세포와 증식세포(우측)의 산화적 인산화, 혐기성 해당작용, 호기성 해당작용의 차(Vander Heiden et al. 2009)

 

암의 글루타민 대사

많은 종류의 암은 포도당 대사뿐만 아니라 글루타민 대사과정을 이용해 에너지를 생성하고 빠른 증식에 필요한 물질들을 만들어냅니다. 글루타민은 우리 몸 혈액과 근육에서 풍부한 아미노산입니다. 이런 글루타민 대사를 glutaminolysis라고 부릅니다. 암은 글루타민 대사의 TCA 회로를 통해 핵산(퓨린, 피리미딘), 지방산을 합성하고, 암세포를 공격하는 활성산소를 제거하는 항산화제를 생성합니다. 췌장암, 난소암, 유방암, 전립선암을 포함한 많은 암에서 높은 글루타민 소비가 임상적으로 확인되었습니다. 또한 글루타민은 글루타티온 합성으로 세포가 스스로 죽게 만드는 '세포 자멸사'를 방해하여 항암제의 내성을 유도할 수 있습니다.

 

3. 암세포의 글루타민 대사(Glutaminolysis)

글루타민은 혈액과 근육에 풍부한 아미노산입니다. 글루타민 대사는 빠르게 성장하는 암, 독한 암에서 좀 더 발현되어 있다고 알려져 있습니다. 여기에는 c-Myc 유전자과 관련되어 있습니다. 참고로 c-Myc 유전자는 줄기세포에서 많이 발현됩니다. 일단 c-Myc 유전자는 암세포막 내로 글루타민이 많이 들어오도록 글루타민 통로를 활성화시킵니다. 세포내로 들어온 글루타민은 세포질에서 글루탐산으로 바뀝니다. 세포질 내에서 글루탐산은 글루타티온으로 전환되거나, 미토콘트리아 속으로 들어가 글루탐산으로 전환됩니다. 미토콘드리아로 들어온 글루탐산은 TCA 회로의 구성요소인 A-KG로 변환되어 ATP(에너지)를 생산합니다. 암세포 입장에서는 포도당 보다 글루타민을 이용하는 것이 에너지를 더 빨리 만들어 낼 수 있습니다.

암세포의 글루타민 대사와 글루타티온 합성

또한, A-KG는 TCA 회로 역방향에 있는 Citrate로 변환되어 미토콘드리아 밖으로 나가서 NADPH를 생성합니다. NADPH는 산화된 글루타티온을 환원시키는 역할을 합니다. 암세포는 계속해서 빠르게 성장하다 보니 필연적으로 활성산소가 많이 생산됩니다. 암세포 입장에서 활성산소가 너무 많으면 죽을 수밖에 없으므로 글루타민을 이용해 글루타티온을 합성하고 이를 재사용할 목적으로 NADPH를 합성하는 것입니다. 한편 c-Myc 유전자는 암세포막 안으로 류신(leucine)이 들어오는 통로를 활성화합니다. 세포 내로 들어온 류신은 암세포가 증식하는데 제일 큰 역할을 하는 mTORC1 단백질을 활성화시킵니다. 그리고 세포 내 글루타민은 RAS 단백질을 활성화시켜 포도당이 세포 내로 빨리 들어올 수 있도록 포도당 수용체 GLUT1을 많이 만들어 해당 과정을 촉진합니다. 동시에 암세포는 세포 내 글루타민을 이용해 암세포가 복제될 때 필요한 원료 핵산(퓨린, 피리미딘)을 만듭니다. 이렇듯 글루타민 대사는 좀 더 공격적인 암에서 발현됩니다. 이 점을 고려해 볼 때 암 환자들이 엄격하게 케톤 식이를 고집하는 것은 암세포가 좀 더 공격적인 글루타민 대사로  재 프로그래밍되는 것을 초래하지 않겠나 하는 우려가 생기게 됩니다.