비소세포 폐암 표적치료(2)

1. 유전자 검사를 위한 조직 검사

표적치료제는 비소세포 폐암만 유전자 검사를 합니다. 소세포 폐암은 유전자 검사 시 아직까지 효과적인 약이 미비하기 때문입니다. 비소세포 폐암은 유전자 검사 관련 효과가 좋은 표적치료제( 약 10가지 이상)가 많습니다. 주요 돌연변이 유전자는 EGFR 돌연변이, ALK 돌연변이, ROS1 돌연변이, BRAF 돌연변이 등이 있습니다. 그 외에도 RET, HER-2, PD-L1(유전자는 아니지만 면역항암제에 도움) 등 기타 돌연변이 유전자가 있습니다. 조직으로 해야 할 유전자 검사의 수가 많다 보니 많은 조직을 얻어야 해서 합병증 발생 빈도가 높습니다. 폐암은 암 중에서 표적치료제가 많이 개발된 반면 다른 암에 비해서 조직을 가장 얻기 어려운 암입니다. 환자 입장에서 치료 약제만 잘 선택하면 몇 년 동안 치료 효과를 누릴 수 있으므로 초반에 아무리 힘들어도 적합한 약을 고르기 위해 노력을 게을리할 수 없습니다. 돌연변이 유전자 검사는 1) 각각의 돌연변이를 타깃으로 선별해서 하는 검사, 2) 전체 돌연변이 유전자를 전체적으로 보는 통합검사 NGS(Next generation sequencing)의 방법이 있습니다. 

비소세포 폐암 유전자 돌연변이 유형(출처 2020, Lung Cacncer Foundation of America)

 

2. 비소세포 폐암의 주요 돌연변이 유전자 EGFR 돌연변이

비소세포 폐암 중 많은 부분을 차지하는 유전자 돌연변이는 EGFR 돌연변이입니다. EGFR 돌연변이는 동양인 환자에게 많이 발견되는 특징이 있습니다. 미국의 제피티닙(Gefitinib, 최초 표적치료제) 약제 임상 시험에서 5% 환자가 좋은 반응을 보였습니다. 5% 환자는 모두 아시아인, 비흡연자, 여성이었습니다. 훗날 5% 환자들에게 EGFR 돌연변이 유전자가 있다는 것이 밝혀졌고 제피티닙 약제가 효과가 있다는 것이 알려졌습니다.  

 

EGFR 돌연변이(전체 선암 환자의 약 40%) 현재 동아시아 국가(특히 비흡연자, 여성)에서 중요한 표적이 되고 있습니다. EGFR 돌연변이 약제는 3세대까지 개발되어 있습니다. 국내 보험이 적용되는 대표적인 EGFR 돌연변이 약제로는 1세대 제피티닙(gefitinib, 상품명 이레사), 엘로티닙(erlotinib, 상품명 탈세바), 2세대 아파티닙(afatibnib, 상품명 지오트립), 3세대 오시머티닙(osimertinib, 상품명 타그리소) 등이 있습니다. EGFR 유전자 변이가 발견되면 1세대와 2세대 약(이레사, 탈세바, 지오트립)을 먼저 쓸 수 있도록 보험 급여가 되고 있습니다. 약제애 대한 내성이 생기면 조직 검사를 다시 시행합니다. 약제를 사용하다가 생긴 돌연변이 유전자 여부에 따라서 타그리소와 같은 3세대 약제를 사용합니다. 타그리소는 획득 유전자 T790M을 극복할 수 있는 약으로 아주 효과가 좋습니다. 조직 검사보다 민감도가 많이 떨어지지만 요즘에는 혈액으로도  T790M을 확인할 수 있습니다(Liquid biopsy). 요약하자면 보통 1세대, 2세대 약을 사용한 전체 환자 중 50% 정도가 획득 내성이 생깁니다. 획득 내성에는 타그리소의 치료 효과가 좋기 때문에 불편하더라도 조직검사를 다시 시행해서 T790M을 확인하는 것이 좋습니다. 

 

3. 뇌전이

뇌전이가 많이 되는 암은 폐암, 유방암, 흑색종으로 사실 국한되어 있습니다. 기본적으로 폐암 자체가 뇌전이가 높은 암입니다. 특히 표적치료의 대상인 EGFR 돌연변이, ALK 돌연변이가 있는 경우 특히 뇌전이 빈도가 높습니다. 이들은 진단 당시 및 치료 중에도 뇌전이 되는 빈도가 높습니다. 뇌의 구조적 특징 때문에 표적치료제의 효과가 덜 미치기 때문에 뇌의 문제는 여러 가지 관점에서 중요성이 높은 문제입니다. 표적치료로 다른 부분은 잘 조절되고 있지만 뇌만 나빠졌을 때는 뇌만 따로 전뇌 방사선 치료를 해야 합니다. 그런데 뇌 치료를 받게 되면 더 이상 표적치료제를 급여로 안 해주는 경우가 있습니다. 보험 급여 등 행정적 기준에 따라 약제 사용에 제한이 생기면 환자의 생존율에 악영향을 줄 수 있습니다. 최근에 뇌전이에 효과적인 표적치료제로 오시머티닙(osimertinib, 타그리소), 레이저티닙(Lazertinib, 렉라자)이 임상 연구 중에 있습니다. ALK 돌연변이가 있는 환자에서 뇌전이가 발견된 후 전 뇌 방사선 치료전에 약을 사용하는 것이 장기 부작용 측면에서 좋다는 연구결과가 있습니다.

4. 표적 치료제 내성 시 치료

표적치료제에 내성이 생겨 더 이상 쓸 약이 없다고 한다면 세포독성 항암치료(백금 계 항암제 포함 2제 약제) 사용 후 PD-L1 양성 시 면역항암제를 사용합니다. 세포독성 항암제는 우리가 흔히 말하는 항암제로 머리가 빠지거나 울렁증 등 부작용이 너무 치료가 힘든 경우에는 부작용이 덜 한 약제로  페메트렉시드(pemetrexed), 젬시타빈(gemcitabine)을 사용할 수 있습니다.

 

5. ALK(anapestic lymphoma kinase) 융합 유전자 돌연변이

비소세포 폐암의 유전자 돌연변이는 EGFR 돌연변이(40%)보다 빈도는 낮지만 일본에서 처음 발견된 ALK 돌연변이(5~7%)가 있습니다. ALK 돌연변이는 젊은 환자들이 갖고 있는 변이 중에 하나입니다. ALK 돌연변이 관련 약제들은 현재 개발이 많이 되어 있습니다. ALK 돌연변이 표적치료제의 약제로는 1차 요법 크리조티닙(crizotinib, 잴코리), 알렉티닙(alectinib, 알렉산자), 2차요법 세리티닙(ceritinib, 자이카디아), 브리가티닙(brigatinib, 알룬브릭) 등이 있습니다. ㅇ현재 표적치료제가 약제 내성의 문제로 새로운 약제들이 개발되고 있는데 특히 ALK 돌연변이 관련 약제가 많이 개발되고 있습니다. ALK 돌연변이는 다양한 약제를 사용하며 치료 기간을 연장할 수 있는 특별함이 있습니다. 알렉티닙(알렉산자)의 경우에는 기대 여명이 5년 정도나 되기 때문에 5% 밖에 안 되는 돌연변이이지만 반드시 ALK 유전자 돌연변이를 발견하려는 노력이 중요한 암이 되어 버렸습니다.  

 

6. 천연 표적 치료제

표적 치료제는 약제 말고도 천연 표적 치료제들이 있습니다. 표적치료제는 효과는 좋지만 약제 내성이 문제입니다. 그러나 천연 표적 치료제는 환자가 스스로 일상 생활에서 적용할 수 있고, 무엇보다 약제 내성이 생기지 않습니다. 천연 표적 치료제에 대한 포스팅은 아래 링크를 참조하시면 됩니다. 

천연 표적 치료제 - 생활 속에서 찾는 표적 항암제